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Title: Prevalência e características clínicas de ADTKD-UMOD em pacientes em hemodiálise de uma população georreferenciada do sudeste brasileiro: (Estudo Regent)
Authors: Abreu, Cinthia da Costa
metadata.dc.contributor.advisor: Almeida, Jorge Reis
metadata.dc.contributor.advisorco: Souza, Cintia Fernandes de
Giordani, Fabíola
metadata.dc.contributor.members: Matos, Jorge Paulo Strogoff de
Souza, Edison Régio de Moraes
Gomes, Carlos Perez
Gouvêa, Ana Luisa Figueira
Leite, Rachel Ingrid Juliboni Cosendey Kezen
Issue Date: 2019
Citation: ABREU, Cinthia da Costa. Prevalência e características clínicas de ADTKD-UMOD em pacientes em hemodiálise de uma população georreferenciada do Sudeste brasileiro (Estudo Regent). 2019. 74 f. Tese (Doutorado em Ciências Médicas) - Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2019.
Abstract: Introdução: Alguns pacientes com doença renal crônica (DRC) têm diagnóstico etiológico pouco claro, particularmente em casos familiares. A doença renal tubulointersticial autossômica dominante (autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease, ADTKD) é uma doença rara e as alterações no gene UMOD parecem ser as mais comuns (ADTKD-UMOD). Sua prevalência, em todo o mundo, ainda não é bem conhecida e, no Brasil, poucos casos foram identificados. Objetivo: O objetivo deste estudo foi identificar e avaliar a prevalência de ADTKD-UMOD em pacientes em hemodiálise (HD) em uma região metropolitana do Sudeste brasileiro (METRO II/RJ) através do estudo REGENT. Métodos: O estudo REGENT (Doença Renal Familiar, Epidemiologia e Genética, em Niterói/Rio de Janeiro) foi elaborado com o intuito de estudar a prevalência do agrupamento familiar para DRC na Metro II/RJ. Entre 2017/2018, foram realizadas entrevistas e coleta de dados clínicos em pacientes em HD georreferenciados na METRO II/RJ. Cada paciente foi questionado sobre a história familiar de DRC. Em respostas afirmativas, após a exclusão de doenças familiares conhecidas, o sangue foi coletado para estudar éxons 4 e 5 do gene UMOD, amplificados pela reação em cadeia da polimerase (PCR) e realizado sequenciamento de nucleotídeos. Resultados: Em 1308 pacientes em HD, 209 (16%) relataram história familiar positiva para DRC. Após os critérios de exclusão, 70 foram considerados casos-índice da doença familiar desconhecida (5,4% do total). Os casos-índice, comparados aos pacientes em HD sem história familiar, eram mais jovens no início da diálise (p <0,05), mais frequentemente realizaram tratamento conservador (p <0,001) e tinham mais tempo total em diálise (p <0,01). Os heredogramas das famílias mostraram um padrão dominante em 35%. Dos 70 casos-índice, 57 aceitaram participar de pesquisas genéticas. Foram encontradas variantes patogênicas do gene UMOD em 3, sendo mutações missenses heterozigóticas, (c.163 G> A; p.Gly55Ser), (c.667 T> G; p.Cis223Gly) e (c.263 G> A; p.Gly88Asp). Estudando as três famílias, encontramos no total 14 indivíduos ADTKD-UMOD, independentemente de serem submetidos à HD ou da idade. Mesmo subestimado, esse número poderia representar uma prevalência total bruta de pacientes com ADTKD-UMOD em torno de 7 pmp na Metro II/RJ. Não foram observados gota juvenil, proteinúria e hematúria. Apenas alguns casos apresentaram outros sinais, como cistos simples, hiperuricemia, episódios de infecção do trato urinário, anemia não esclarecida na infância e, curiosamente, história de hipotireoidismo, mas sem anticorpos específicos. A biópsia renal foi realizada em 3, revelando apenas nefrite intersticial e início de HD em média entre 40 e 60 anos. Conclusões: A doença renal familiar sem diagnóstico atinge uma alta proporção entre os pacientes brasileiros em HD. ADTKD é uma doença rara, mas também sub-diagnosticada. Gota juvenil e cistos familiares parecem não ser tão frequentes. Tem uma progressão lenta, sem proteinúria e hematúria, levando à diálise na idade adulta. A biópsia renal geralmente mostra nefrite intersticial crônica não característica. Em casos suspeitos, o diagnóstico deve ser feito por estudos genéticos
metadata.dc.description.abstractother: Introduction: Some patients with chronic kidney disease (CKD) have an unclear etiologic diagnosis, particularly in cases of familial kidney disease. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease (ADTKD) is a rare disease, and changes in the UMOD gene seem to be the most common (ADTKD-UMOD). The prevalence of ADTKD-UMOD worldwide is still not well known, and in Brazil few cases have been identified. Objective: The aim of this study is to identify and evaluate the prevalence of ADTKD-UMOD in patients on hemodialysis (HD) in a metropolitan region of Southeastern Brazil (METRO II/RJ) through the REGENT study. Methods: The REGENT study (Familiar Renal Disease, Epidemiology and Genetics in Niteroi/Rio de Janeiro) was designed with the intent to study the prevalence of familial clustering to CKD in Metro II/RJ. Between 2017/2018, interviews and clinical data collection were performed on HD patients geo-referenced in METRO II/RJ. Each patient was asked about family history of CKD. In affirmative responses, after exclusion of known familial diseases blood was collected to study UMOD gene. Exons 4 and 5 of UMOD gene were amplified by the polymerase chain reaction (PCR) and performed nucleotide sequencing. Results: In 1308 HD patients, 209 (16%) reported positive family history for CKD. After the exclusion criteria, 70 were considered as index cases of an unknown familial disease (5.4% of the total). The index cases, compared with the hemodialysis patients with no familiar history, were younger at the start of dialysis (p < 0.05), often on conservative treatment before dialysis (p < 0.001), and had more total long-life time on dialysis (p < 0.01). Family pedigrees showed a dominant pattern at 35%. Of the 70 index cases, 57 accepted to participate in genetic research. UMOD mutants were found in 3, were heterozygous missense mutations, (c.163 G>A; p.Gly55Ser), (c.667 T>G; p.Cis223Gly) and (c.263 G>A; p.Gly88Asp). After studying members from the 3 families we found in total 14 ADTKD-UMOD individuals irrespective of undergoing hemodialysis or age. Even aware of some underestimation, this number could represent a gross total prevalence of ADTKD-UMOD patients at around 7 pmp of Metro II/RJ inhabitants. Juvenile Gout, proteinuria, and hematuria were not observed. Only a few cases presented other signs, such as simple cysts, hyperuricemia, episodes of urinary tract infection, anemia that was not clear in childhood, and curiously, a history of hypothyroidism, but without specific antibodies. Renal biopsy was performed in 3, revealing only interstitial nephritis and onset of HD on average between 40 and 60 years. Conclusions: Familial renal disease without diagnosis reaches a high proportion among Brazilian patients on HD. ADTKD is a rare but also underdiagnosed disease. Familiar gout and cysts seem to be not so frequent. It has a slow progression, without proteinuria and hematuria, leading to the dialysis in the adult age. Renal biopsy usually shows chronic non-characteristic interstitial nephritis. In suspected cases, the diagnosis should be made by genetic studies
URI: https://app.uff.br/riuff/handle/1/10682
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