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Title: Novas estratégias terapêuticas para o tratamento da esporotricose
Authors: Ferreira, Patricia Garcia
metadata.dc.contributor.advisor: Ferreira, Vitor Francisco
metadata.dc.contributor.advisorco: Futuro, Debora Omena
metadata.dc.contributor.members: Cid, Yara Peluso
Silva, Luiz Cláudio Rodrigues Pereira da
Pereira, Sandro Antonio
Issue Date: 2019
Citation: FERREIRA, Patricia Garcia. Novas estratégias terapêuticas para o tratamento da esporotricose. 223f. Tese (Mestrado em Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas a Produtos para Saúde) - Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2019.
Abstract: A esporotricose é uma infecção fúngica negligenciada causada por Sporothrix spp., com distribuição mundial. O itraconazol é o antifúngico padrão recomendado como terapia de primeira linha. No entanto, já existem relatos na literatura científica de casos de falha no tratamento humano e felino nos últimos anos. Além disso, destaca-se o arsenal terapêutico limitado. Este estudo foi dividido em dois capítulos com diferentes abordagens, mas ambos com o mesmo objetivo principal, abrir novas perspectivas e estratégias para o tratamento da esporotricose. O capítulo 1 teve como objetivo a síntese de uma série de compostos di-hidro-furanonaftoquinonas para avaliação antifúngica frente às espécies S. brasiliensis e S. schenckii. Nove di-hidro-furanonaftoquinonas apresentaram excelente atividade antifúngica e estabilidade química, com valores de concentração inibitória mínima (CIM) de 2 a 32 μM. As substâncias 3B (2-metil-2-fenil-2,3-di-hidronafto[1,2-b]furano-4,5-diona) e 7B (2-fenil-2,3-di-hidronafto[1,2-b]furano-4,5-diona) foram as di-hidro-furanonaftoquinonas mais ativas in vitro para ambas as espécies; em fungos, essas substâncias induziram a conversão e alteração de leveduras-hifas nas estruturas de hifas e conídios. A substância 3B também exibiu atividade sinérgica com itraconazol frente à espécie S. schenckii, com um valor de índice de ΣCIF de 0,3. Os resultados indicaram que as di-hidro-furanonaftoquinonas 3B e 7B são candidatas potenciais para o desenvolvimento de novos agentes antifúngicos para o tratamento da esporotricose. O objetivo do capítulo 2 foi o desenvolvimento e caracterização de uma microemulsão (ME) contendo uma associação de itraconazol (ITC) e clotrimazol (CLT) como um sistema de liberação transdérmica. A ME foi estruturada a partir do diagrama pseudoternário de fases e, apresentou a seguinte composição: 1 % (p/p) de ITC; 1 % (p/p) de CLT; 23,07 % de Tween® 60 (surfactante); 23,07 % de propilenoglicol (co-surfactante/co-solvente); 30,77 % de álcool benzílico (fase oleosa); e 21,09 % de água. A ME contendo ITC/CLT (ITC/CLT-ME) apresentou valor de tamanho de gotícula de 217 ± 0,9 nm, com índice de polidispersão (PDI) de 0,5 ± 0,1. Os experimentos de permeação ex vivo em orelha de porco indicaram que o desempenho da permeação do ITC foi influenciado pelo CLT, indicando que o CLT atua como um promotor de permeação. No ensaio de atividade antifúngica in vitro utilizando levedura de S. brasiliensis, o halo de inibição produzido pela ITC/CLT-ME exibiu um diâmetro médio de 43,67 ± 2,31 mm. A formulação ITC/CLT-ME não causou irritação na pele em camundongos. Também foi realizado um estudo de estabilidade desta formulação e o método analítico desenvolvido foi aplicado para monitorar o teor dos ativos. Este estudou possibilitou a detecção de um produto de degradação conhecido do clotrimazol, cuja estrutura foi confirmada por RMN de 1H e espectrometria de massas.
metadata.dc.description.abstractother: Sporotrichosis is a neglected fungal infection caused by Sporothrix spp., which have a worldwide distribution. The standard antifungal itraconazole has been recommended as a first-line therapy. However, failure cases in human and feline treatment have been reported in recent years. Furthermore, it highlights the limited therapeutic arsenal. This study was divided into two chapters with different approaches, but both with the same main objective, to open new perspectives and strategies for sporotrichosis treatment. The chapter 1 aimed to synthesize several α- and β-2,3-dihydrofuranonaphthoquinones and evaluate them against Sporothrix schenckii and Sporothrix brasiliensis. Nine dihydrofuranaphthoquinones showed good antifungal activity and stability, with minimum inhibitory concentration (MIC) values of 2–32 μM. Compounds 3B (2-methyl-2-phenyl-2,3-di-hydronaphto[1,2-b]furan-4,5-dione) and 7B (2-phenyl-2,3-dihydronaphtho[1,2-b]furan-4,5-dione) were the most active dihydrofuranaphthoquinones in vitro for both species; in fungi, these compounds induced yeast–hyphae conversion and alteration in the hyphae and conidia structures. Compound 3B also exhibited a synergistic activity with itraconazole against S. schenckii, with a ΣFIC index value of 0.3. Our results indicate that compounds 3B and 7B are potential candidates for the development of new antifungal agents for the treatment of sporotrichosis. The aim of the chapter 2 was to develop a microemulsion (ME) formulation containing an association of itraconazole (ITC) and clotrimazole (CLT) as a transdermal delivery system. Pseudoternary phase diagrams were constructed to optimize the ME formulation. The ME formulation selected contained 1 % (w/w) ITC and 1 % (w/w) CLT and was composed of 23.07 % Tween® 60 (surfactant), 23.07 % propylene glycol (cosurfactant/cosolvent), 30.77 % benzyl alcohol (oil), and 21.09 % water. The ITC/CLT-loaded ME (ITC/CLT-ME) had a droplet size value of 217 ± 0.9, with a polydispersity index (PDI) of 0.5 ± 0.1. Permeation experiments on pig ear skin were conducted for ITC/CLT-ME, and the results indicated that the drug permeation performance was influenced by CLT, indicating that CLT acts as a promoter enhancer. In the in vitro antifungal activity assay using S. brasiliensis yeast, the inhibition halo produced by ITC/CLT-ME exhibited a mean diameter of 43.67 ± 2.31 mm. The ITC/CLT-ME formulation did not cause skin irritation in mice. It was also performed an accelerated stability study of this formulation and the developed analytical method was applied to monitor the content of active ingredient. Interestingly, these investigations led to the detection of a known
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