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Title: Síntese de derivados quinolônicos de BIS-2,5-Diamino-1,4- benzoquinonas com perfil de atividade antipriônica
Authors: Costa, Amanda Rodrigues Pinto
metadata.dc.contributor.advisor: Batalha, Pedro Netto
metadata.dc.contributor.advisorco: Souza, Maria Cecília Bastos Vieira de
metadata.dc.contributor.members: Nascimento, Vanessa do
Rocha, David Rodrigues da
Issue Date: 2019
Publisher: Universidade Federal Fluminense
Citation: COSTA, Amanda Rodrigues Pinto. Síntese de derivados quinolônicos de BIS-2,5-Diamino-1,4- benzoquinonas com perfil de atividade antipriônica. Niterói, 2019. 137 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Química) - Instituto de Química, Universidade Federal de Fluminense, Niterói, 2019.
Abstract: Na busca por compostos que possam ser ativos contra doenças priônicas, e com base em relatos da literatura sobre substâncias que vêm sendo exploradas com este tipo de atividade, neste trabalho foi planejada a síntese de derivados 1,4-benzoquinônicos com perfil de atividade antipriônica. A partir da p-nitroanilina e etoximetilenomalonato de etila foram preparados quatro ésteres etílicos nitroquinolônicos que foram submetidos a reação de N-alquilação com quatro agentes alquilantes diferentes. Os produtos N-alquilados foram reduzidos e convertido nas respectivos aminoésteres, os quais, em uma etapa seguinte, foram hidrolisados aos respectivos aminoácidos quinolônicos. As aminoquinolonas intermediárias foram reagidas com cloranil em condições reacionais estabelecidas após uma etapa de otimização prévia, variando-se a proporção dos reagentes e temperatura, obtendo-se então uma série de oito conjugados inéditos, dímeros do tipo 2,5-dicloro-3,6-bis[(quinolon-6-il)amino]-1,4-benzoquinonas. Os oito conjugados benzoquinônicos obtidos tiveram sua viabilidade celular avaliada frente a células de linhagens N2A, neuroblastoma de camundongo, e HEK-293, rim embrionário humano, e foi constatado que, abaixo da concentração de 20 μM, as substâncias sintetizadas apresentam pouca ou nenhuma citotoxicidade. Estas substâncias tiveram suas atividades antipriônicas avaliadas através de ensaios de dois estudos diferentes. O primeiro ensaio explorou a capacidade inibitória da formação de agregados, após interação com a proteína Príon celular, sob estímulo térmico. Todas as aminoquinolonas precursoras e quatro dos conjugados diméricos apresentaram atividade inibitória da formação de agregados amorfos, sendo que dois destes conjugados mostraram-se os mais promissores dentre as séries de substâncias avaliadas, levando a percentuais de inibição da agregação de 60 e 79 %, na concentração 10 μM. Num segundo estudo, avaliou-se a capacidade inibitória da formação de fibras maduras da proteína príon. De todas as substâncias testadas, os melhores resultados foram obtidos com os conjugados N-pentilado e N-benzilado do tipo ácido carboxílico, na concentração de 20 μM. Os resultados indicam que estas substâncias atuam afetando tanto a cinética quanto à termodinâmica do processo de fibrilação. Estudos adicionais estão sendo realizados de modo a se entender qual região da cadeia peptídica está envolvida na interação com estas substâncias.
metadata.dc.description.abstractother: In the search for compounds that may be active against prion diseases, and based on reports from the literature on substances that are being exploited with this type of activity, in this work the synthesis of 1,4-benzoquinone derivatives with antiprion activity profile was planned. From p-nitroaniline and ethyl ethoxymethylenemalonate four ethyl nitroquinolonic esters were prepared which were subjected to the N-alkylation reaction with four different alkylating agents. The N-alkylated products were reduced and converted into the respective amino esters, which, in a subsequent step, were hydrolyzed to the respective quinolone aminoacids. The aminoquinolone intermediates were reacted with chloranil under established reaction conditions after a previous optimization step by varying the ratio of the reactants and temperature, obtaining a series of eight unpublished conjugates, 2,5-dichloro-3,6-bis[(quinolon-6-yl) amino]-1,4-benzoquinones. The eight benzoquinone conjugates obtained had their cell viability evaluated against mouse neuroblastoma N2A and human embryonic kidney HEK-293 cells and it was found that, below the concentration of 10 μM, the synthesized substances have little or no cytotoxicity . These substances had their anti-prion activities evaluated through trials from two different studies. The first assay explored the inhibitory capacity of aggregate formation after interaction with the cellular Prion protein after thermal stimulation. All of the precursor aminoquinolones and four of the dimeric conjugates showed inhibitory activity of the formation of amorphous aggregates. Two of these conjugates were the most promising among the series of substances evaluated, leading to percentages of inhibition of aggregation of 60 and 79 % in 10 μM concentration. In a second study the inhibitory capacity on the formation of mature prionic fiber was evaluated. Of all the substances tested, the best results were obtained with the N-pentylated and N-benzylated carboxylic acid type conjugates at the concentration of 20 μM. These results indicate that these substances affect both the kinetics and thermodynamics of the fibrillation process. Additional studies are being conducted in order to understand which site of the peptide chain is involved in the interaction with these substances.
URI: https://app.uff.br/riuff/handle/1/11425
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