Síntese de novas [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 1,2,3-triazólicas com potenciais atividades anticancerígenas

Abstract

Os quimioterápicos disponíveis no mercadoapresentam eficácia limitada, devido principalmente a dois fatores: toxicidade em células normais e o surgimento de linhagens de células cancerígenas com resistência a múltiplas substâncias (“multi-drug resistance” ou MDR). Assim, o desenvolvimento de novas moléculas com novos mecanismos de ação e capazes de modular a resistência é necessário. Uma das estratégias atuais para o desenvolvimento de novos quimioterápicos moduladores de resistência consiste na terapêutica multi-alvo, ou seja, desenvolvimento de único fármaco capaz de atuar em ou inibir duas ou mais vias oncogênicas simultaneamente, resultando num efeito sinérgico. Neste contexto, compostos da classe das [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, análogos da purina, tem despertado interesse devido às suas propriedades anticancerígenas. Os anéis 1,2,3-triazólicos são considerados estruturas privilegiadas na busca por novos quimioterápicos uma vez que possuem atividade anticâncer e são capazes de revertero fenômeno de resistência à multiplas drogas através da inibição da ABCB1, que é um tipo de glicoproteína P (Pgp) envolvida no fenômeno de MDR uma vez que promove o efluxo do fármaco do interior celular. Precedentes na literatura, descrito por nosso grupo de pesquisa relataram que [1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidinas contendo anel 1,2,3-triazólicos em C-7 e anel com baixa polaridade em C-5 foram pouco solúveis em dimetilsufóxido (DMSO) com exceção apenas da 5-fenil-7-(2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(trifluorometil) [1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidina, o que impossibilitou a realização da avaliação biológica anticâncer. Tal fato, motivou o desenvolvimento de novas [1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidinas semelhantes porem com anéis fenílicos contendo substituintes polares ou anéis aromáticos com características polares em C-5para contornar o problema da solubilidade. Esta nova série foi obtida a partir de uma condensação térmica entre chalconas, intermediário-chave, e a 3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina. Foram sintetizadas um total de cinco triazolopirimidinas em rendimentos moderados (68-33%), sendo três delas inéditas