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Title: Análise de polimorfismos em genes envolvidos no metabolismo do ácido fólico e a avaliação de risco para a ocorrência de síndrome de down
Authors: Maia, Hazel Nunes Barboza
metadata.dc.contributor.advisor: Santos, Márcia Rodrigues Amorim dos
metadata.dc.contributor.advisorco: Castro, Helena Carla
metadata.dc.contributor.members: El-Jaick, Kênia Balbi
Hadju, Gisele Lobo
Alves, Fábio Aguiar
Issue Date: 2013
Citation: MAIA, Hazel Nunes Barboza. Análise de polimorfismos em genes envolvidos no metabolismo do ácido fólico e a avaliação de risco para a ocorrência de síndrome de down. 2013. 124 f. Dissertação (Mestrado em Patologia) - Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2013.
Abstract: INTRODUÇÃO: A síndrome de Down (SD) é a principal causa de anomalias cromossômicas com incidência estimada em 1/1000 nascimentos. A maioria dos casos de SD surgem pela presença de um cromossomo 21 extra durante a segregação cromossômica anormal na gametogênese materna. Os fatores de risco para a não disjunção meiótica têm sido amplamente investigados pois a idade materna avançada é o único fator de risco estabelecido. Vários estudos sugeriram associação entre variações em genes que codificam enzimas do metabolismo anormal do ácido fólico e a segregação cromossômica anormal. O metabolismo anormal do folato tem sido associado a hipometilação do DNA, distúrbios na recombinação meiótica e segregação cromossômica anormal. HIPÓTESE: Polimorfismos em genes que codificam enzimas participantes do metabolismo do ácido fólico são fatores de risco para a síndrome de Down. OBJETIVO GERAL: Analisar a associação entre as variantes alélicas MTHFR 677C>T, DHFR del19pb, MTRR c.66A>G e a ocorrência da síndrome de Down. MATERIAL E MÉTODOS: Um estudo caso-controle foi conduzido com 125 mães de portadores de SD (MSD) e seus filhos; e 250 mães controle (MCT) e seus respectivos filhos. As amostras de material biológico foram coletadas no IPPMG na UFRJ e um questionário com os dados epidemiológicos foi preenchido no momento da coleta. O DNA genômico foi extraído das células bucais. As análises moleculares dos polimorfismos DHFR del19pb, MTHFR 677C>T e MTRR 66A>G foram realizadas por reação em cadeia da polimerase (PCR), Polimorfismo de Comprimento de Fragmento de Restrição (RFLP) e PCR em Tempo Real para discriminação alélica, respectivamente. RESULTADOS: Cerca de 60% das mães de pacientes com SD apresentavam na gestação idade igual ou superior a 35 anos e 97% (n=118) realizaram pré-natal. A maioria das gestantes, em ambos os grupos, não foi exposta a agentes teratogênicos e utilizou vitaminas durante a gestação. A frequência do alelo mutado para o polimorfimo DHFR del19pb foi de 0,46 em MSD e 0,53 em MCT. A presença do genótipo del/del foi significativamente associada a um aumento de risco para SD (p=0,04). Para o polimorfismo MTHFR 677C>T não houve diferença na frequência do alelo 677T nas MCT (0,29) e MSD (0,30). As frequências encontradas para o alelo MTRR 66G foram de 0,36 e 0,37 nas MSD e MCT, respectivamente. Estes resultados não demonstraram evidência dos alelos MTHFRT e MTRRG serem fatores de risco para a SD. Para os polimorfismos analisados, casos e controles estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg. A presença combinada de múltiplos alelos mutados não sugeriram aumento no risco para SD. CONCLUSÃO: A análise do polimorfismo DHFR del19pb revelou uma associação positiva para os genótipos del/del e wt/del quando comparados ao genótipo wt/wt, sugerindo que este polimorfismo quando analisado independente modula o risco materno para SD. A análise de genótipos combinados para os polimorfismos MTHFR 677C>T, DHFR del19pb e MTRR c.66A>G não demonstrou aumento de risco para SD
metadata.dc.description.abstractother: INTRODUCTION: Down syndrome (DS) is the most common chromosomal abnormality, with an estimated incidence of 1/1000 births. Nondisjunction of chromosome 21 is the leading cause of Down syndrome. Most DS cases are promoted by an extra chromosome 21 originated by failure of meiotic chromosomal segregation during maternal gametogenesis. The factors responsible for non disjunction are under investigation and the only established risk factor is advanced maternal age. Several reports have suggested an association between genetic variants in genes encoding folate metabolizing enzymes and the predisposition to chromosome missegregation. Abnormal folate metabolism may increase DNA hypomethylation, altered meiotic recombination and abnormal chromosome segregation. HYPOTHESIS: Genes polymorphisms that encode enzymes of folic acid metabolism are risk factors for Down syndrome. OBJECTIVE: To analyze the association between allelic variants MTHFR 677C>T, DHFR del19pb, MTRR c.66A>G and occurrence of Down syndrome. MATERIAL AND METHODS: The case-control study was conducted with 125 DS case mothers and their children and 250 control mothers and their children. Biological samples were collected at IPPMG, UFRJ and epidemiological data were obtained by means of questionnaires at the time of collection. Genomic DNA was extracted from buccal cells. Molecular analysis of DHFR del19pb polymorphisms, MTHFR 677C>T and MTRR 66A> G was performed by polymerase chain reaction (PCR), Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP) and Real-Time PCR for discrimination allele, respectively. RESULTS: Maternal age was older than 35 years in 60% mothers of Down syndrome children (MDS); 97% (n=118) received prenatal care, about 87% began receiving care in the first trimester and only 10% in the second trimester. In both groups most of pregnants were not exposed to a teratogenic agent and took vitamins during pregnancy. The frequency of DHFR del19pb mutated allele was 0.46 in MSD and 0.53 in MCT. The del/del genotype was significant associated with DS risk (p = 0.04). For MTHFR 677C>T polymorphism, there was no difference in 677T allele frequency between MCT (0,29) and MSD (0,30). For MTRR 66G allele, frequencies were 0.36 and 0.37 in MSD and MST, respectively. These results did not show evidence of MTHFR T e MTRRG as risk factors for DS. Cases and controls were in Hardy Weinberg equilibrium. The results obtained from combined genotypes suggest no increased risk for SD CONCLUSION: A positive association for del/del and wt/del genotypes of DHFR del19pb polymorphism compared with wt/wt genotype was identified, suggesting that this polymorphism when independently analyzed modulates maternal risk for DS. Analysis of combined genotypes MTHFR 677C>T, DHFR del19pb e MTRR c.66A>G did not show increased risk for DS
URI: https://app.uff.br/riuff/handle/1/11820
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