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Title: Análise de um polimorfismo no gene AURKA relacionado ao ciclo celular e com a ocorrência da Síndrome de Down
Authors: Castro, Carolina Monteiro Leite de
metadata.dc.contributor.advisor: Santos, Márcia R. Amorim dos
metadata.dc.contributor.members: El-Jaick, Kenia Balbi
Mulatinho, Milene Vianna
Santos, Márcia Rodrigues Amorim dos
Issue Date: 2019
Publisher: Universidade Federal Fluminense
Abstract: A Síndrome de Down (SD) consiste na aneuploidia genética mais frequente caracterizada pela trissomia do cromossomo 21. Na maioria dos casos, resulta de uma não disjunção do cromossomo 21 na meiose (95%), podendo ocorrer também por translocação ou mosaicismo (1 a 5%). Atualmente pouco se sabe sobre os mecanismos moleculares que conduzem a não-disjunção cromossômica e os fatores de risco para a SD. A associação entre a idade materna avançada e a SD é bastante conhecida, entretanto mulheres jovens também geram filhos com a síndrome. Nesse sentido, faz-se necessária a investigação de outros fatores capazes de elucidar a ocorrência dessa aneuploidia. Recentemente, alguns estudos demonstraram alterações no gene regulador aurora quinase A (AURKA) e a formação inadequada do fuso, prejudicando o processo de segregação cromossômica e favorecendo o aparecimento de linhagens aneuplóides. O presente trabalho teve como objetivo principal investigar a associação de um polimorfismo (c.91A>T) no gene AURKA e a ocorrência de SD. Foram coletadas amostras de saliva de 113 mães de crianças com SD (mães SD) e 201 mães de crianças sem a síndrome (mães CT). Em seguida realizou-se a extração do DNA das células bucais e foi utilizada a técnica de PCR em tempo real para genotipagem. Foram observadas as seguintes frequências alélicas (0,76%A; 0,23%T para mães SD e 0,80%A; 0,20%T para mães CT) e genotípicas (0,58%AA; 0,38%AT; 0,04%TT para mães SD e 0,65%AA; 0,30%AT; 0,05%TT para mães CT). Não foi encontrada diferença estatística entre as frequências nos dois grupos, nem associação entre a presença de um ou mais alelos mutantes (OR: TT ou AT versus AA OR=1,38; IC 95%; 0,86-2,21; p=0,17) e o aumento de risco de SD. Ao analisar os grupos por idade materna (≤ 35 anos) também não houve diferença significativa. Foi realizada uma análise de acordo com a ocorrência de abortos espontâneos (AE), sugerindo que o genótipo TT ou AT como fator de risco para AE em mães SD (TT ou AT versus AA: OR=2,40; IC 95%; 1,03-5,57; p=0,04). Comparou-se estes dados com os resultados experimentais previamente obtidos pelo grupo relativos ao polimorfismo rs758099 (de AURKC). Foi observado que quanto maior o número de alelos mutantes para ambos polimorfismos maior é o número de AE em mães SD. Portanto, mais estudos relacionados as auroras quinases e outros genes do ciclo celular são necessários, para a identificação de fatores moleculares capazes de elevar a probabilidade de não-disjunção cromossômica.
metadata.dc.description.abstractother: Down syndrome (DS) is the most common genetic aneuploidy and is frequently characterized by trisomy of chromosome 21. In most cases it results from non-disjunction from 21 chromosomes in meiosis (95%) and may also occur by translocation or mosaicism (1 to 5%). Little is currently known about the molecular mechanisms that lead to chromosomal non-disjunction and the risk factors for DS. The association between advanced maternal age and DS is well known however, young women also have children with the syndrome. In this sense, it is necessary to investigate molecular mechanisms capable to clarify the occurrence of this aneuploidy. Recently, some studies have shown alterations in the aurora kinase A regulatory gene (AURKA) and inadequate spindle assembly, impairing the chromosomal segregation process and favoring the appearance of aneuploid lineages. The present study aimed to investigate the association of a polymorphism (c.91A>T) in AURKA and the occurrence of SD. Saliva sample was collected from 113 mothers of children with DS (mothers SD) and 201 women of children without the syndrome (mothers CT). Then, DNA extraction from buccal cells and real-time PCR to genotype were performed. Allele frequencies (0.76% A; 0.23% T for SD mothers and 0.80% A; 0.20% T for CT mothers) and genotypic frequencies (0,58%AA; 0,38%AT; 0,04%TT for SD mothers e 0,65%AA; 0,30%AT; 0,05%TT for CT mothers) were observed. No statistical significance was found between the two groups frequencies neither association between the presence of one or more mutant alleles (OR: TT or AT versus AA OR=1,38; IC 95%; 0,86-2,21; p=0,17) and the increased risk of SD. There was also no significant difference when analyzing the groups by maternal age (≤ 35 years). Statistical analysis according to the occurrence of spontaneous abortion (AE) was performed, suggesting TT or AT genotype as a risk factor to AE in SD mothers (TT or AT X AA: OR=2,40; IC 95%; 1,03-5,57; p=0,04). This data was compared with the experimental results previously obtained by our group from the polymorphism rs758099 (from AURKC) revealing a positive association between the number of mutant alleles for both polymorphisms and the occurrence of miscarriages in SD mothers. Therefore, further studies related to auroras kinases and other cell cycle genes are needed, to identify molecular factors capable of increasing the probability of chromosomal non-disjunction.
URI: https://app.uff.br/riuff/handle/1/13140
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