Avaliação da expressão gênica de CSNK2A1 e CSNK2B em leucemia linfoblástica aguda de células precursoras B

Abstract

A leucemia linfoblástica aguda de células precursoras B (LLA-CPB) corresponde a 85% das LLAs pediátricas, sendo caracterizada por alterações cromossômicas primárias utilizadas na estratificação de risco, além de alterações adicionais, como deleções no gene Ikaros (ΔIKZF1), responsável por orquestrar a linfopoese através da regulação de EBF1, RAG1 e outros genes. Dessa forma, as ΔIKZF1 contribuem para a leucemogênese e também estão associadas a um pior prognóstico na LLA-CPB. Como a proteína caseína kinase 2 (CK2) inativa Ikaros, estudos propõem que a inibição farmacológica de CK2 poderia restaurar a função de Ikaros e apresentar um efeito antileucêmico em pacientes com ΔIKZF1. Portanto, este estudo teve como objetivo compreender o perfil de expressão de CSNK2A1 e CSNK2B (CK2), IKZF1 e seus genes-alvo (EBF1 e RAG1) nas LLA-CPB pediátricas. Além disso, correlacionamos o perfil de expressão destes genes com o status de IKZF1 e com as características clínicas dos pacientes. Metodologia: Foram incluídos três grupos (n=24) de acordo com o status de IKZF1 (selvagem, dominante negativo e haploinsuficiente), compostos por pacientes com LLA-CPB (2004-2016) <18 anos com >30% de blastos. Pacientes com síndromes genéticas foram excluídos. A expressão gênica foi avaliada por reação da cadeia da polimerase em tempo real, com o ensaio customizado TaqMan Array Plate (CSNK2A1, CSNK2B, EBF1 e RAG1) e SYBR green (IKZF1). Os dados foram comparados com o teste estatístico Mann Whitney no programa GraphPad Prism 5. Resultados: A maioria dos casos eram meninos (53,3%) com idade ao diagnóstico entre 1 e 9 anos (73,3%) e diagnosticados com LLA-comum (78,3%). Através da análise de expressão gênica, foi observada uma redução gradual da expressão de IKZF1, CSNK2A1 e CSNK2B de acordo com o aumento da idade ao diagnóstico dos pacientes. Em relação ao sexo, a mediana de expressão foi maior nas meninas do que nos meninos. A expressão de CSNK2A1 foi ligeiramente inferior em pacientes com alta leucocitose (≥ 50.000 leucócitos por mm3) (p=0,04). Apesar da ausência de significância estatística, a análise integrada de CK2, IKZF1 e seus genes alvos mostrou razão de expressão de CK2 e IKZF1 inversamente proporcional à expressão de EBF1 e RAG1, concordando com a hipótese de que CK2 inibe Ikaros. Conclusão: O estudo mostra que a expressão de CK2 e IKZF1 sofre variações com a idade e sexo do indivíduo, sem diferença estatística. Além disso, nossos resultados preliminares corroboram com a literatura e sugerem que CK2 pode inibir a ação de Ikaros em pacientes com LLA-CPB levando a diminuição da expressão de seus genes alvo e ao comprometimento da linfopoese.