Planejamento e síntese de novos derivados 1h-pirazol para avaliação da atividade anti-leishmania

Abstract

As leishmanioses são doenças parasitárias que atingem cerca de 98 países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento, e são negligenciadas pelas indústrias farmacêuticas. Não há, até o momento, uma vacina para humanos e os tratamentos atualmente disponíveis são caros, tóxicos e longos. Portanto, este trabalho foi desenvolvido com o objetivo de sintetizar candidatos a fármacos com atividade antileishmania através de procedimentos simples, rápidos e baratos. Com isso, a partir de arilidrazinas e do etoximetilenocianoacetato de etila foram sintetizados quatro derivados 5-aminocarboxilatos, que por sua vez sofreram reação de desaminação aprótica com nitrito de terc-butila para obtenção de quatro derivados ésteres. Três destes derivados foram submetidos a uma substituição nucleofílica em grupo acila para a obtenção de suas respectivas carboidrazidas. Por fim foi realizada uma etapa de ataque nucleofílico seguida de ciclização 1,3-dipolar para síntese dos desejados derivados 5-(1-aril-1H-pirazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona. Métodos físicos de caracterização como ponto de fusão, IV e RMN de 1H foram realizados para confirmação da obtenção dos produtos finais. No entanto, sabe-se que o núcleo 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona possui equilíbrio tautomérico tiol-tiona e os dados espectroscópicos de RMN de 1H obtidos até o momento não permitiram determinar de forma conclusiva qual dos dois tautômeros foi sintetizado preferencialmente. Avaliações in silico relativas as propriedades necessárias de potenciais candidatos a fármacos, tais como farmacocinética e metabólica, foram realizados para os produtos finais. Estes apresentaram um bom perfil de farmacocinética e biodisponibilidade oral, razoável permeabilidade em membranas celulares e foram classificados como compostos de toxicidade III. Entretanto, apresentaram provável risco de hepatotoxicidade e potencial interação inibitória com a maioria das enzimas CYP450, o que alerta para possíveis interações medicamento x medicamento e/ou medicamento x alimento na utilização dos derivados produzidos in vivo. As substâncias planejadas nesse trabalho serão posteriormente enviadas para avaliação in vitro das suas atividades antileishmania após sua completa síntese e caracterização espectroscópica