Novos derivados do imatinibe como potenciais antimieloproliferativos

Abstract

O mesilato de imatinibe foi o primeiro representante da classe dos inibidores de tirosina quinase (ITQ) Bcr-Abl para o tratamento da leucemia mieloide crônica (LMC). Posteriormente, outros fármacos de segunda e terceira gerações foram introduzidos na terapêutica, no entanto, todos estes inibidores têm apresentado mecanismos de resistência, exigindo a busca de novas opções terapêuticas. Desta forma, este projeto tem como objetivo a síntese de dois compostos híbridos com vistas à avaliação de seu potencial como antimieloproliferativos. Estes novos híbridos são constituídos por uma unidade de fenilaminopirimidina piridina (FAPP), principal fragmento farmacofórico do imatinibe, e outra de isoniazida ou ribavirina, que já demonstraram ter ação sinérgica com o imatinibe. O anel 1,2,3-triazol foi empregado como espaçador entre os dois fragmentos farmacofóricos. A síntese destes compostos envolveu cinco etapas. A reação de diazotação do FAPP levou à obtenção do azido composto correspondente. Em seguida, a reação de cicloadição 1,3-dipolar catalisada por sal de cobre (I) (CuAAC) entre o azido de FAPP com álcool propargílico, levou à formação do álcool triazólico, que foi convertido em formiltriazol através da reação de oxidação. A reação de adição nucleofílica a carbonila do formiltriazol com a isoniazida e acilidrazida da ribavirina foi empregada para a obtenção dos dois compostos inéditos, com rendimentos entre 53-90%