Análises in silico para avaliação de fármacos potencialmente eficazes contra o Sars-Cov-2

Abstract

O primeiro caso de doença do novo coronavírus, causado pelo vírus da Síndrome Respiratória Aguda por Coronavírus 2 (SARS-CoV-2) foi identificado na cidade de Wuhan, na China, em 2019. Desde então, o vírus provou seu potencial pandêmico, com milhares de pessoas infectadas e mortas em todo o mundo. No que diz respeito à prevenção da doença do novo coronavírus, as vacinas também se tornaram uma realidade e grande parte da população mundial, já recebeu pelo menos uma dose da vacina. Apesar do Brasil ser um dos países com maior cobertura vacinal, casos de óbitos em 2022 ainda reforçam a necessidade do desenvolvimento e busca por outras estratégias de tratamento, como o reposicionamento de medicamento existentes, que possam apresentar potencial perfil antiviral. Atuando como ferramenta para tais estratégias, a bioinformática pode auxiliar na descoberta desses potenciais antivirais contra a SARS-CoV-2, incluindo, a previsão de interação com alvos moleculares virais e perfil toxicológico com danos sistêmicos mínimos aos pacientes.Portanto, o objetivo deste estudo foi identificar o potencial antiviral de medicamentos pré-existentes e já comercializados, incluindo classes "não antivirais", contra a COVID-19,oreposicionamento previsto por análise in silico. A avaliação in silico envolveu a análise dos parâmetros de vinte e oito compostos, incluindo solubilidade, permeabilidade através da barreira hematoencefálica e avaliação da regra dos cinco de Lipinski no programa SwissADME®, além de hepatotoxicidade, LD50, LOAEL, dose máxima tolerada, Herg I e II, efeito adverso e absorção intestinal no programa ADMETsar e testes AMES. Também calculamos os efeitos sobre Caco-2, P-gp (S), Pgp I(I), P-gp II(I), inibidor do citocromo P450, substratos CYP2A6 e CYP3A4, depuração total e OCT-2 em pkCSM ®. A identificação de possíveis alvos moleculares no SARS-CoV-2 por similaridade estrutural foi realizada utilizando os servidores SEA® e Uniprot®. O programa SPARTAN´20 foi utilizado na construção das estruturas 3D dos fármacos, enquanto os programas Poseview, o PDBSum e o Discovery Studio foram utilizados para a análise teórica da interação proteína-ligante calculada por meio de docking molecular, no programa Autodock 4.2. Os resultados indicaram que os fármacos Telaprevir, Bortezomibe e Rupintrivir apresentam o perfil toxicológico de menor risco, apresentando a protease conhecida como 3-Cl-Protease, Protease Principal (Mpro) como possível alvo molecular contra SARS-CoV-2. O Telaprevir obteve o melhor resultado de interação com a protease principal , com energia - 5,40 Kcal/mol e três ligações hidrogênio com três resíduos importantes no sítio ativo, sendo eles Thr 190 (A), Gln143 (A) e Cys145 (A), e portanto, pode então ser considerado um fármaco com potencial para continuidade dos estudos de reposicionamento, devendo ser analisado in vitro e in vivo contra o SARS-CoV-2. Esse estudo indica a necessidade de continuidade da busca por fármacos que possam ser utilizados no futuro para o tratamento de pessoas infectadas pelo SARS-CoV-2, em especial quando afetadas por variantes e subvariantes, incluindo principalmente indivíduos não vacinados, imunossuprimidos e/ou idosos, que continuarão a correr o risco de agravamento e morte pela COVID-19.