Avaliação do potencial antifúngico de novos derivados sintéticos sobre leveduras de paracoccidioides brasilensis

Abstract

A paracoccidioidomicose é uma micose profunda causada pelo fungo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis, limitada a países da América Latina, ocorrendo principalmente no Brasil, Venezuela, Colômbia e Argentina. Acredita-se que aproximadamente 10 milhões de pessoas estejam infectadas, sendo, a oitava causa mais comum de morte por infecção crônica e estima-se que 2% poderão desenvolver a doença nos próximos anos. No tratamento da doença, os antifúngicos sulfonamidas, polienos e azóis podem ser usados. Embora a resposta clínica a esses agentes terapêuticos seja satisfatória, é necessário um longo período de tratamento, pela toxicidade do medicamento, pelo custo do tratamento, pelas elevadas taxas de incompatibilidade com a terapia e pelo abandono do tratamento. Atualmente a Sociedade Brasileira de Medicina Tropical sugere os triazóis como a melhor alternativa para a terapia de primeira linha do tratamento da paracoccidioidoimicose, considerando suas limitações. O melhoramento estrutural dos fármacos já existentes, levando em conta as várias alternativas como a simplificação molecular tem sido uma boa estratégia para melhorar a potência de fármacos. Desta forma, torna-se relevante a necessidade de pesquisa e desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas antifúngicas. Com isso avaliamos o potencial de novos derivados 1,2,4 triazóis sobre leveduras de P.brasiliensis in vitro e a toxicidade aguda de dose única em camundongos BALB/c. A análise in vitro da concentração efetiva sobre leveduras de P. brasiliensis mostrou que foram necessárias concentrações muito baixas dos derivados testados para inviabilizar o fungo. Entretanto, dos 13 derivados, 5 obtiveram índices de seletividade promissores, indicando um potencial citotóxico dos demais. Os experimentos in vivo visaram analisar a toxicidade aguda de dose única em camundongos BALB/c que receberam 1mg/kg dos derivados selecionados no dia 0 e após 72H foi verificada a leucometria e a contagem de células da medula óssea, não demonstrando nenhuma diferença com os controles negativos salina e DMSO. A análise fenotípica da população de células GR-1+ também indicou que não houve influência da administração dos derivados na população da linhagem granulocítica na medula óssea. Da mesma forma, não observamos alterações no ciclo celular e apoptose nas células medulares de animais que receberam dose única dos novos derivados triazólicos. Podemos concluir que os novos derivados triazóis são moléculas promissoras para o tratamento terapêutico da Paracoccidioidomicose uma vez que apresentou baixas concentrações efetivas diante de leveduras e não demonstrou toxicidade nos experimentos in vivo.