Análises conformacionais e descrição da solubilidade de drogas por meio de cálculos de mecânica quântica e simulações clássicas

Abstract

Análises estruturais são realizadas desde os primeiros cursos de Química, visando compreender os efeitos que determinam a geometria de compostos. Por mais básico que este conhecimento possa parecer, ele é relevante na interação de drogas com proteínas e ácidos nucleicos de vírus e células tumorais. O procedimento aqui realizado é baseado na comparação teórico-experimental de dados espectroscópicos e, como a geometria molecular afeta diretamente o ambiente químico dos núcleos, apenas uma conformação correta e uma esfera de solvatação acurada reproduziriam os deslocamentos químicos experimentais. Na primeira parte da Tese, a catequina passou por esta análise conformacional e foi confirmada que a estrutura nomeada como M10 foi a que melhor reproduziu os dados experimentais de RMN em água e acetona. Complexos de catequina com β-ciclodextrina também foram analisados teoricamente. Dentre 28 compostos, um equilíbrio entre os complexos nomeados como M7, M9, M22 e M24 foi apontado como a composição mais provável da amostra experimental, bom base nos deslocamentos químicos e outros dados de RMN. Em uma etapa posterior, os complexos de rutina com íons Zn2+ foram investigados. Os dados de RMN, UV-Vis e as energias de formação apontam para o complexo nomeado como 17 em metanol e outro designado como 3 em DMSO. Os dados apontam, ainda, para a possibilidade de outros estarem presentes em equilíbrio. Esta parte da pesquisa motivou uma investigação lateral sobre a solubilidade do ligante em diversos solventes, levando à evidência de que tais solventes só seriam capazes de dissolver o flavonoide rutina se for capazes de interagir por forças eletrostáticas e dispersivas, ou seja, se suas moléculas forem anfifílicas. Em uma quinta pesquisa, aminas e amidas foram submetidas à solvatação explícita na tentativa de reproduzir melhor os sinais de RMN para prótons NH. Foi encontrado que o posicionamento correto de moléculas de solvente melhora consideravelmente o acordo teórico-experimental desses prótons e que o posicionamento do solvente é difícil de realizar. Em uma investigação posterior, a solvatação explícita também foi usada em conformações da azitromicina, na avaliação do efeito do solvente explícito nos dados de RMN, propriedades estruturais e termodinâmicas A última fase desta Tese consistiu no desenvolvimento de um software denominado CACSTD, mais especificamente um script em Python capaz de analisar os dados dos arquivos de saída do programa Gaussian e, combinado à arquivos de input com dados experimentais, é capaz de automatizar o método de análise conformacional descrito nas outras partes desta Tese.