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Title: Avaliação prospectiva do grau de ativação celular e de imunosenescência dos linfócitos T em pacientes coinfectados com Leishmaniose visceral e HIV-1
Authors: Freitas, Maria Luciana Silva de
metadata.dc.contributor.advisor: Oliveira, Joanna Reis Santos de
metadata.dc.contributor.members: Souto Maior, Claudia Maria Antunes Uchôa
Vieira, Rosa Maria Ribeiro
Issue Date: 9-Nov-2017
Abstract: A coinfecção Leishmania/HIV vem sendo considerada uma associação em várias regiões do mundo e a evolução da doença é agravada pelo comprometimento imune causado por ambos os patógenos. A ativação crônica é um dos principais substratos imunopatogênicos decorrentes da infecção pelo HIV-1 e também pela Leishmania infantum. Altos níveis de ativação linfocitária já foram observados na fase ativa de pacientes coinfectados LT/HIV, enquanto na fase de remissão estes foram baixos. Além disso, pacientes com a forma visceral da doença (LV/HIV) apresentaram níveis elevados de ativação celular apesar do uso de TARV e do tratamento anti-Leishmania. Tal ativação crônica vem sendo associada ao alto turnover de células T, com subsequente aumento de células senescentes e diminuição do output tímico pela exaustão dos recursos imunes primários, semelhante ao que ocorre em indivíduos idosos sadios. Neste contexto, este estudo teve por objetivo avaliar a influência da infecção por L. infantum no grau de comprometimento quantitativo e qualitativo dos linfócitos T e na ativação do sistema imune de pacientes coinfectados. Foram estudados 13 pacientes com coinfecção LV/HIV, acompanhados prospectivamente desde a fase ativa da LV até 12 meses pós-tratamento (oito visitas). Como controles, foram avaliados indivíduos portadores de LV negativos para o HIV-1 (n=6), indivíduos infectados pelo HIV-1 e sem história de leishmaniose (n=17), e indivíduos saudáveis para ambas as infecções (n=12). O comprometimento imune foi avaliado através das contagens absolutas de linfócitos T por mm3 (CD3+/CD4+, CD3+/CD8+) no sangue e pela expressão de moléculas associadas à ativação celular (CD38/HLA-DR), à senescência replicativa (CD57) e à diferenciação (CD45RO/CCR7) ex vivo por citometria de fluxo. Os resultados obtidos foram correlacionados a parâmetros clínicos e laboratoriais utilizados no acompanhamento desses pacientes de coinfeccão (contagens de linfócitos T CD4+, carga viral). Os pacientes coinfectados LV/HIV apresentaram baixas contagens de linfócitos T CD4+ durante a fase ativa da doença que foram mantidas nas fases pós-tratamento. Simultaneamente, altos níveis de ativação celular foram observados, especialmente na população de linfócitos T CD8+, porém esse achado não teve correlação positiva com a carga viral plasmática, já que esta se manteve baixa ou indetectável para a maioria dos pacientes. Por outro lado, os níveis de ativação celular em T CD8+ se correlacionaram negativamente com as contagens de linfócitos T CD4+. Os casos LV/HIV apresentaram freqüências elevadas de células T de memória efetora em TCD4+ e TCD8+. Os níveis de células T de memória central foram baixos nas duas subpopulações linfocitárias, embora tenham sido diferentes dos casos de HIV-1 apenas na fase ativa da doença. Finalmente, os altos percentuais de células senescentes/diferenciadas (CD57⁺CD27-) ex vivo na população de linfócitos T CD4+ e T CD8+ encontrados neste estudo refletiram um sistema imune cronicamente ativado nesses pacientes coinfectados, que não se modificou apesar da TARV e do tratamento anti-Leishmania. Os baixos níveis de T CD4+ na vigência de viremia baixa sugerem que mecanismos patogênicos associados à LV piorem a imunossupressão na AIDS. Além disso, o status de ativação celular contribui para a depleção de linfócitos T CD4+ nesses pacientes ao longo de todo o acompanhamento. Finalmente, o uso da profilaxia secundária para a LV não impediu as recidivas de alguns pacientes. Estudos prospectivos avaliando tais parâmetros frente aos antígenos parasitários e/ou virais poderão auxiliar a validar o papel de parâmetros imunológicos no prognóstico da associação Leishmania/HIV.
metadata.dc.description.abstractother: Leishmania/HIV co-infection has been considered as an association in various regions of the world and the evolution of the disease is aggravated by immune impairment caused by both pathogens. Chronic activation is a hallmark of HIV-1 infection and also of Leishmania infantum. High levels of lymphocyte activation have been observed in the active phase of TL/HIV coinfected patients, while in remission phase these were low. Furthermore, patients with the visceral form of the disease (VL/HIV) showed elevated levels of cellular activation despite the use of HAART and anti-Leishmania. Such chronic activation has been associated with a high turnover of T cells, with subsequent increase in the senescent cells and decreased thymic output due to exhaustion of primary immune resources, similar to what occurs in healthy elderly individuals. In this context, this study aimed to evaluate the influence of L. infantum infection in the degree of quantitative and qualitative impairment of T lymphocytes and in the immune system activation of coinfected patients. We studied 13 VL/ HIV coinfected patients who were prospectively followed from the active phase of VL up to 12 months post-treatment (eight visits). As controls, we evaluated subjects with VL negative for HIV-1 infection (n = 6), individuals infected with HIV-1 and no history of leishmaniasis (n = 17) and healthy subjects for both infections (n = 12). The immune impairment was evaluated by the absolute count of T-lymphocytes per mm3 (CD3+/ CD4+, CD3+/CD8+ cells) in the blood and the ex vivo expression of molecules associated with cell activation (CD38/HLA-DR), to replicative senescence (CD57) and to cellular differentiation (CD45RO/CCR7) by flow cytometry.The results were correlated with clinical and laboratory parameters used to monitor these coinfected patients (counts of CD4+ T lymphocytes and viral load). Coinfected patients showed low counts of CD4+ T lymphocytes during the active phase of the disease, which remained in the post-treatment phase. Simultaneously, high levels of cellular activation were observed, especially in the CD8+ T cells. Such levels seem to decrease over time after treatment for most patients. Despite this, no positive correlation with plasma viral load was observed, since this remained low or undetectable in the majority of patients. Moreover, the levels of cellular activation in CD8+ T cells were negatively correlated with the CD4+ T counts. VL/HIV cases presented high frequencies of effector memory T cells in both CD4+ T and CD8+ T cells. Levels of central memory T cells were low in both lymphocyte subpopulations, although they were different from HIV-1 cases only in the active phase of the disease. Finally, the high percentages of senescent/differentiated cells (CD57⁺CD27-) ex vivo on CD8+ T cells may reflect a chronically activated immune system in these coinfected patients, which has not changed despite ART and anti-Leishmania treatment. Low levels of CD4+ T cells along with low viral load suggest that pathogenic mechanisms associated with VL can worsen the immunosuppression of AIDS. In addition, the status of cellular activation contributes to the depletion of CD4+ T lymphocytes in these patients throughout the follow-up. Finally, the use of secondary prophylaxis for LV did not prevent relapses in some patients. Prospective studies evaluating such parameters against parasitic and/or viral antigens may help to validate the role of immunological parameters in the prognosis of association Leishmania/HIV.
URI: https://app.uff.br/riuff/handle/1/5195
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