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Title: Caracterização da resistência a quinolonas em micobactérias de crescimento rápido de importância médica
Authors: Moura, Vinicius Calado Nogueira de
metadata.dc.contributor.advisor: Duarte, Rafael Silva
metadata.dc.contributor.members: Souza, Claudia Rezende Vieira de Mendonça
Kegele, Fabíola Cristina de Oliveira
Issue Date: 2-Jan-2018
Abstract: As micobactérias de crescimento rápido (MCR) estão amplamente distribuídas no ambiente, tendo emergido como agentes de infecção pós-cirúrgica. Recentemente, foram relatados no Brasil surtos de infecções por Mycobacterium massiliense em pacientes submetidos a procedimentos invasivos, nos quais os instrumentais médicos não sofreram esterilização e desinfecção adequadas. As quinolonas representam uma opção para o tratamento de infecções por MCR, sendo sugeridas para a terapêutica de infecções por algumas espécies. Seu mecanismo de ação envolve a interrupção da replicação do DNA pela formação de um complexo com a DNA girase. Essa enzima é constituída de 2 subunidades A e 2 subunidades B codificadas, respectivamente, pelos genes gyrA e gyrB. Alterações em aminoácidos nas regiões determinantes da resistência a quinolonas (RDRQ) de gyrA e gyrB implicam em resistência a quinolonas pela redução da interação com a DNA girase. Com o objetivo de caracterizar a resistência a quinolonas em MCR, as atividades in vitro de quinolonas de diferentes gerações foram determinadas por microdiluição em caldo em 54 cepas de M. massiliense, incluindo 43 cepas pertencentes ao clone BRA100 e duas cepas não clonais, isoladas no estado do Rio de Janeiro, e 9 cepas isoladas em diferentes estados do Brasil. Cepas de referência de M. abscessus, M. chelonae, M. fortuitum, M. massiliense e M. smegmatis também foram incluídas no estudo. Além disso, as sequências peptídicas das RDRQ de gyrA e gyrB foram obtidas por sequenciamento de DNA em 40 cepas dessa mesma espécie, incluindo 38 pertencentes ao clone BRA100, isoladas no estado do Rio de Janeiro. Todas as 54 cepas apresentaram resistência a todas as gerações de quinolonas, mas entre espécies diferentes de MCR houve variação na susceptibilidade a essa classe de antimicrobianos. As 40 cepas sequenciadas tiveram os mesmos aminoácidos nas RDRQ, incluindo a Ala-83 em gyrA e Arg-447 e Asp-464 em gyrB, já descritos como responsáveis por uma resistência intrínseca a quinolonas em micobactérias. Considerando esses aspectos, as quinolonas podem ser ativas in vitro contra MCR como M. fortuitum, M. chelonae e M. smegmatis, mas não devem utilizadas para o tratamento de infecções por M. massiliense. A resistência a quinolonas em M. massiliense apresentou, nas RDRQ gyrA e gyrB, os mesmos mecanismos de resistência em cepas de clones diferentes, mas outros mecanismos podem estar envolvidos com a resistência a altos níveis desses antimicrobianos.
metadata.dc.description.abstractother: Rapidly growing mycobacteria (RGM) are widely distributed in the environment and have emerged as agents of postsurgical infections. Recently, outbreaks of infections caused by Mycobacterium massiliense have been reported in patients who had undergone invasive procedures, in which medical instruments have not been properly sterilized or disinfected, in many states of Brazil. The quinolones represent an option for the treatment RGM infections. Their mechanism of action involves the interruption the DNA replication by forming a complex with DNA gyrase. This enzyme is composed by two A and B subunits codified by the gyrA and gyrB genes. The amino acid changes in the quinolone resistance determining regions (QRDR) of gyrA and gyrB may decrease the interaction between the quinolones and the DNA gyrase. In order to characterize the resistance to quinolones among RGM, the in vitro activities of different generations of quinolones were determined by broth microdilution for 54 strains of M. massiliense, including 43 strains belonging to BRA100 clone and 2 non clonal strains, isolated from Rio de Janeiro state, and 9 strains isolated from different states of Brazil. Reference strains of M. abscessus, M. chelonae, M. fortuium, M. massiliense and M. smegmatis were also studied. Furthermore, the peptide sequences of the QRDR of gyrA and gyrB were obtained by DNA sequencing for 40 strains of M. massiliense, including 38 strains that belong to BRA100 clone, isolated from Rio de Janeiro state and compared with other RGM sequences previously described. All 54 M. massiliense strains were resistant to all generations of quinolones, but different species presented distinct susceptibilities to this class of antimicrobials. The 40 strains sequenced presented the same amino acids in the QRDR, including the Ala-83 in gyrA, Arg-447 and Asp-464 in gyrB, which have already been described as responsible for an intrinsic resistance to quinolones in mycobacteria. Considering these aspects, the quinolones might be active against RGM, such as M. fortuitum, M. chelonae and M. smegmatis, but they should not be chosen for treating M. massiliense infections. The quinolone resistance among M. massiliense showed, in the QRDR of gyrA and gyrB, the same mechanisms of resistance in strains belonging to different clones, however, other mechanisms may also be involved with the resistance to high levels of these antimicrobials.
URI: https://app.uff.br/riuff/handle/1/5410
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