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Title: Planejamento de derivados 1H-pirazolo[1,5-a]pirimidina com potencial atividade antichagásica
Authors: Barreto, Igor Ramon Lomba
metadata.dc.contributor.advisor: Dias, Luiza Rosaria Sousa
metadata.dc.contributor.advisorco: Hoelz, Lucas Villas Bôas
metadata.dc.contributor.members: Albuquerque, Magaly Girão
Carvalho, Alcione Silva de
Lima, Camilo Henrique da Silva
Issue Date: 26-Feb-2018
Abstract: A doença de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, é uma infecção que possui maior impacto na América Latina, onde a doença é endêmica em vários países. No Brasil, há um grande número de casos, que representam aproximadamente 23% da população mundial infectada. O desenvolvimento de novas substâncias para o tratamento desta doença é de grande relevância, especialmente por apenas o benznidazol ser disponibilizado no Brasil. A enzima cruzaína, uma cisteíno protease essencial para a sobrevivência do parasita, é considerada um alvo terapêutico para a pesquisa e desenvolvimento de novos agentes antichagásicos e a determinação dos grupos ligantes e modos de interação contribui com a busca de novos fármacos com ação nesse alvo terapêutico. Este trabalho teve como objetivo o planejamento de novos compostos pirazolo[1,5-a]pirimidinas com potencial atividade antichagásica, visando a cruzaína como alvo terapêutico. No planejamento dos compostos, foram utilizadas, como ponto de partida, moléculas sintéticas com atividade inibitória reversível sobre a enzima cruzaína e/ou antiparasitária e o conceito de bioisosterismo. Na simulação de possíveis interações entre ligantes e enzima, foram utilizadas as técnicas computacionais de "docking" e dinâmica molecular. Foi realizado o mapeamento dos pontos de interação entre a cruzaína e uma série de cinco inibidores descritos na literatura para validação do protocolo de simulação. Na investigação computacional dos compostos planejados, foram encontradas interações semelhantes às descritas para os inibidores utilizados no protocolo de validação. Os resultados apontam o composto planejado 5-amino-2,7-dimetil-N-(pirimidin-2-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina como o mais promissor para a inibição da cruzaína do T. cruzi e com viabilidade sintética para a sua obtenção
metadata.dc.description.abstractother: Chagas' disease caused by the parasite Trypanosoma cruzi is an infection with a greater impact in Latin America, where the disease is endemic in several countries. In Brazil, there are many cases, representing approximately 23% of the people worldwide infected. Accordingly, the development of new substances for the treatment of this disease is of great relevance, especially since there is only benznidazol available in Brazil. The cruzain enzyme, a cysteine protease essential for the survival of the parasite, has been considered as a therapeutic target in the research of new antichagasic agents, and the determination of the binding groups and modes of interaction contributes to the to the search for new drugs with action in this therapeutic target. The present work aimed the design of new pyrazolo[1,5-a]pyrimidines with potential antichagasic activity, hinting at cruzain as therapeutic target. Synthetic compounds with reversible inhibitory activity on the cruzain and / or antiparasitic activity, in addition to the concept of bioisosterism, were used as a starting point for new compounds design. The computational techniques of "docking" and molecular dynamics were used in the simulations of possible interactions between binders and enzyme. Validation of the simulation protocol was carried out by mapping of interaction between the cruzain and a series of five inhibitors described in the literature. The computational investigation of the designed compounds showed interactions with the enzyme in a similar way to those described for the inhibitors used in the validation protocol. The results point to the 2,7-dimethyl-N-(pyrimidin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-amine as the most promising inhibition activity against cruzain and synthetic viability for its preparation
URI: https://app.uff.br/riuff/handle/1/5822
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