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Title: Análise genética e estrutural dos antígenos T maior (Lt-ag) e menor (st-ag) do poliomavírus BK (BKPyV)
Authors: Cardoso, Kathellin Malheiros
metadata.dc.contributor.advisor: Varella, Rafael Brandão
metadata.dc.contributor.members: Santos, Gina Peres Lima dos
Corrêa, Adriana Abreu de
Sodero, Ana Carolina Rennó
Issue Date: 2015
Publisher: Universidade Federal Fluminense
Abstract: Os antígenos T maior (Lt-ag) e menor (st-ag) do poliomavírus BK (BKPyV) controlam aspectos chave relativos à replicação viral, e são capazes de regular o ciclo celular, promovendo sua proliferação. Contudo, os efeitos estruturais das mutações genéticas dos antígenos T são pouco estudados. Este trabalho teve como objetivo caracterizar o perfil de mutações e seus possíveis efeitos na estrutura e função dos antígenos T do BKPyV de indivíduos apresentando diversos perfis de infecção. Para tal, foram analisadas dos pontos de vista genético e estrutural, 214 sequências dos antígenos T provenientes de indivíduos com diferentes infecções pelo BKPyV (16 transplantados renais com nefropatia; 78 transplantados renais assintomáticos; 24 transplantados de medula óssea assintomáticos; 96 indivíduos não transplantados). Foi encontrada alta concentração de mutações não-sinônimas nas regiões de interdomínio e de hexamerização em ambas as proteínas, sendo cinco desses sítios sob seleção positiva no Lt-ag e nenhum no st-ag. A análise in silico indicou que duas mutações localizadas na posição 164 no st-ag e 592 no Lt-ag poderiam afetar a interação com as proteínas PP2A e p53, respectivamente, apesar de não estarem associadas a nenhum status clínico específico. Já nos domínios J e ATPase nenhuma mutação foi detectada. Assim, o perfil de mutações encontrado não parece estar associado ao aumento de nenhuma morbidade. Este é o primeiro trabalho que se propõe a analisar modificações estruturais nos antígenos T sob diferentes infecções pelo BKPyV e a mapear regiões conservadas e variáveis dessas proteínas, podendo assim auxiliar no estudo de novos antivirais.
metadata.dc.description.abstractother: BK polyomavirus (BKPyV) large and small tumor antigens (Lt-ag and st-ag, respectively) control key aspects of viral replication and are able to regulate cell cycle, inducing cell proliferation. This study aims to characterize the mutations profile and its possible effects in the BKPyV T-antigens' structure and function from individuals presenting varios infection profiles. However, the structural effects of genetic mutations on T-antigens are poorly investigated. In this study, 214 sequences of T-antigens from individuals with different BKPyV infections (16 renal transplant with nephropathy; 78 asymptomatic renal transplant; 24 hematopoietic stem cell transplant with hemorrhagic cystitis; 96 healthy non-transplant), were analyzed from the genetic and structural standpoints. We found a high concentration of non-synonymous mutations at inter-domains and hexamerization regions of both proteins, being five of them under positive selection in the Lt-ag but none in the st-ag. The in silico analysis indicated that two mutations, located at positions 164 in the st-ag and 592 in the Lt-ag, would significantly affect the interaction with PP2A and p53 cell targets, respectively, although they were not associated to a specific clinical status. No mutations were detected on the J-domains or at the ATPase motif. In sum, the profile of the mutations found seem not to be associated to increased morbidity. This is the first work to analyze structural modifications on T-antigens in different BKPyV infections, and managed to map conserved and variable regions of the T-antigens, which will be helpful for the study of new antiviral drugs.
URI: https://app.uff.br/riuff/handle/1/6288
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