Planejamento, síntese e avaliação da atividade antichagásica de novos derivados 1H-pirazolo[3,4-b]piridina

Abstract

A doença de Chagas, infecção causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é uma das principais endemias parasitárias da América Latina. Com alternativas de tratamento que datam cerca de 50 anos (nifurtimox e benzonidazol), mesmo apresentando eficácia limitada e uma série de efeitos adversos, a doença de Chagas é considerada uma doença negligenciada. Nesse contexto, o desenvolvimento de novos candidatos a fármacos para o tratamento é de extrema importância para o controle e enfrentamento dessa doença. Estudo prévio de uma série de compostos 4-carboidrazidas do sistema 1H-pirazolo[3,4b]piridina, desenvolvida em nosso grupo de pesquisa, demonstrou características estruturais importantes para a atividade tripanocida dessa classe de compostos. Na continuação desse estudo, o presente trabalho relata a síntese, elucidação estrutural, avaliação da atividade tripanocida, perfil de citotoxicidez e realização de estudos de ancoramento molecular (docking) de novos derivados 1,3,4-oxadiazolina do sistema -1,6-difenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, estruturalmente relacionados aos derivados N’-hidroxi-benzilideno-4-carboidrazida, anteriormente estudados. Os novos compostos foram sintetizados com bons rendimentos e, após purificação, tiveram suas estruturas confirmadas por métodos espectroscópicos e foram testados in vitro contra a forma amastigota do T. cruzi. O perfil de citotoxicidez dos novos compostos foi determinado em cultura de células do tipo LLCMK2. Dentre os compostos avaliados, o Acetato de 2-(3- acetil-5-(3-metil-1,6-difenil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenila apresentou os resultados mais promissores, tanto pela relevante atividade tripanocida quanto pela baixa toxidez celular apresentada. Os estudos de docking com as enzimas cruzaína e CYP51 do Trypanosoma cruzi indicam a possibilidade deste composto interagir com ambas as enzimas, corroborando com a possibilidade da atividade do novo composto estar relacionada a múltiplos alvos