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Title: Análise de um polimorfismo no gene AURK e a ocorrência de síndrome de down
Authors: Pereira, Carolina Oliveto Bastos
metadata.dc.contributor.advisor: Santos, Márcia R. Amorim dos
metadata.dc.contributor.members: Kohlrausch, Fabiana Barzotto
Lima, Marcelo Aguiar Costa
Santos, Márcia Rodrigues Amorim dos
Issue Date: 2018
Publisher: Universidade Federal Fluminense
Abstract: A Síndrome de Down (SD) é a principal causa genética de deficiência intelectual, sendo a aneuploidia viável mais prevalente mundialmente. A não disjunção meiótica é responsável por aproximadamente 95% dos casos de SD, podendo ocorrer também por outros dois mecanismos genéticos: a translocação robertsoniana e o mosaicismo. A etiologia da não disjunção cromossômica e os fatores moleculares que atuam neste processo ainda não foram completamente elucidados. Contudo, existem muitos genes e proteínas que atuam na divisão celular e que já foram associados à ocorrência de aneuploidia, infertilidade e aborto espontâneo, cujo papel ainda não foi avaliado em relação à SD. Assim, o presente trabalho teve como objetivo geral analisar se haveria associação entre a presença do polimorfismo rs758099 no gene AURKC e a ocorrência de SD, em mães de portadores e em portadores da Síndrome de Down quando comparados a grupos controles de mães e crianças sem doenças genéticas. Para isso, utilizaram-se amostras de DNA obtidas de bochecho de indivíduos de grupos caso e controle, genotipadas por PCR em tempo real através do sistema de sondas TaqMan™. No total, 333 amostras de DNA de mães (219 mães controles e 114 mães de pacientes com Síndrome de Down) e 341 amostras de DNA de crianças (227 crianças controle e 114 crianças com SD) foram genotipadas. No grupo de mães caso, o alelo C apresentou frequência de 68%, enquanto o alelo T, 32%. No grupo controle a frequência alélica foi semelhante: 67% para o alelo C e 33% para o alelo T. As frequências genotípicas foram similares entre os grupos caso (CC = 45%, CT = 45% e TT = 10%) e controle (CC = 45%, CT = 43% e TT = 12%). Para as crianças, a frequência do alelo C foi de 72% no grupo caso e 68% no grupo controle, enquanto o alelo T foi encontrado em 28% das amostras do grupo caso contra 32% do grupo controle. As frequências genotípicas observadas foram CC = 44%, CT = 49% e TT = 7% no grupo controle, enquanto CC = 53%, CT = 39% e TT = 8% no grupo caso. Não foi encontrada associação significativa entre o polimorfismo e a SD quando analisados os grupos mães caso e controle (T x C: OR = 0,95, IC 95% = 0,65 - 1,41, p = 0,83), contudo o teste de desequilíbrio de transmissão indicou que a transmissão do alelo selvagem C estaria sendo favorecida em detrimento do alelo polimórfico T na população controle. Este fato pode ser um indicativo de que o alelo T de alguma maneira estaria associado a um maior número de abortos e gestações aneuplóides. É importante a realização de mais estudos em modelos in vitro e in vivo para avaliar a expressão destas proteínas
metadata.dc.description.abstractother: Down Syndrome (DS) is the main genetic cause of intellectual deficiency, being the most prevalent viable aneuploidy worldwide. Meiotic non-disjunction is responsible for approximately 95% of DS cases, which can also occur by two other genetic mechanisms: Robertsonian translocation and mosaicism. The etiology of chromosomal non-disjunction and the molecular factors that take part in this process are still not completely elucidated. However, there are many known genes and proteins that play a role in cell division and are associated to the occurrence of aneuploidy, infertility and spontaneous abortion, whose role in DS hasn’t been yet evaluated. Thus, this work has the main goal of analyzing whether there is an association between the presence of a polymorphism in a cell cycle related gene and the occurrence of DS, precisely the variant rs758099 found in the AURKC gene, in mothers of DS children and in syndromic children when compared to control groups of mothers and children with no genetic diseases. For this purpose, DNA extracted from saliva samples was analyzed through Real Time PCR (qPCR) using TaqMan™ probes. 333 maternal samples were genotyped; of those, 219 were part of the control group and 114 were mothers of a child with DS. 341 children samples were genotyped, of which 227 came from a control group and 114 had DS. In the maternal case group, the C allele had a frequency of 68%, while the T allele presented a frequency of 32%. In the maternal control group allele frequencies were similar: 67% for the C allele and 33% for the T allele. Genotypic frequencies were also similar between the groups: in the case group, CC = 45%, CT = 45% and TT = 10%, while in the control group, CC = 45%, CT = 43% and TT = 12%. In the children groups, a C allele frequency of 72% in the case group versus 68% in the control group was found, while the T allele had a frequency of 28% in the case group versus 32% in the control group. Observed genotypic frequencies were CC = 44%, CT = 49%, TT = 7% in the control group and CC = 53%, CT = 39%, TT = 8% in the case group. Statistical analysis did not show any significant association between DS and the polymorphism when both case-control child-mother groups were analyzed (T x C: OR = 0,95 [CI 95% = 0,65 - 1,41], p = 0,83). However, a transmission disequilibrium test indicated that allele C would be favored for transmission when compared to polymorphic allele T in the control population of this study. This could indicate that allele T can somehow be associated to other pathogenic variants, giving rise to a higher number of spontaneous abortion and aneuploid pregnancy. It is important to carry out further studies in in vitro and in vivo models to evaluate the expression of these proteins and the role of these polymorphisms in cell cycle and in the occurrence of aneuploidy.
URI: https://app.uff.br/riuff/handle/1/9779
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