Macrófagos como alvo de imunoterapia

Abstract

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de 9,6 milhões de pessoas morreram por câncer em 2018, tornando-se a segunda maior causa de mortes no mundo. Em nível nacional, foram reportados em 2020 o equivalente a 225.830 óbitos decorrentes de câncer. Dentro do contexto de desenvolvimento tumoral, o conceito de vigilância imunológica atribui ao sistema imune a capacidade de reconhecer neoantígenos e destruir células cancerígenas mutadas antes que se transformem em tumores. Além disso, o desenvolvimento de tumores é guiado pelo processo da imunoedição tumoral, pautado em três etapas: eliminação, equilíbrio e evasão. Uma vez que estas etapas sejam superadas, o tumor se estabelece. Desse modo, diversas terapias vêm sendo exploradas para o combate de tumores, dentre elas, pode-se destacar a quimioterapia, radioterapia e, em alguns casos, cirurgias. Entretanto existem diversas limitações a essas terapias. Por exemplo, as drogas utilizadas na quimioterapia possuem a capacidade de realizar modulações imunossupressoras da resposta imune. Nesse contexto, as imunoterapias se apresentam como uma estratégia interessante de combate a tumores, uma vez que visam modular e aumentar a resposta do sistema imune contra as células cancerígenas, podendo gerar uma resposta duradoura, com geração de memória imune. Além disso, a combinação de terapias representa uma interessante alternativa para o tratamento de tumores. Em relação ao microambiente tumoral (TME), macrófagos associados a tumores (TAMs) são um dos principais agentes de relevância, representando até 50% da massa de tumores de câncer de mama. Concomitante a isso, estes realizam diversas modulações em processos de imunovigilância, desenvolvimento tumoral e resposta imune de tumores, tanto diretas, quanto indiretas em células tumorais, células do tecido e do sistema imune. Dentre as modulações diretas, algumas são de caráter relativo à capacidade de TAMs expressar ligantes de receptores de vias inibitórias da resposta imune (Inibidores de checkpoint) afetando diretamente linfócitos T. Ademais, são capazes de modular a resposta imune e o TME, através da secreção de citocinas e alterações metabólicas que levam a secreção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a depleção de metabólitos como a L-arginina. Por outro lado, as modulações indiretas são realizadas por intermédio do TME e estão relacionadas ao recrutamento de populações com características imunossupressoras, além da inibição de populações celulares estimulantes da resposta imune. Destaca-se, também, a participação na modulação dos processos de angiogênese e na constituição da matriz extracelular. Portanto, diante da relevância dos macrófagos no contexto tumoral, a revisão bibliográfica aqui proposta tem como objetivo estabelecer uma visão geral sobre o uso de macrófagos como alvo de imunoterapias, além dos contextos atuantes que estão inseridos a destacar a progressão tumoral e as modulações da resposta imune. Foram utilizados portais de pesquisa conhecidos, a citar o Google Scholar, PubMed e Periódicos Capes. Os artigos foram selecionados baseados no fator de impacto das revistas em que se encontravam publicados e no número de citações. Quanto ao período dos artigos, trabalhos clássicos e atuais foram selecionados com foco nos artigos das últimas duas décadas. Os artigos e conceitos foram levantados nesses portais nos idiomas Alemão, Inglês e Português